Marcadores patogénicos asociados a un proceso de neurodegeneración cerebelar en un modelo experimental de encefalopatía hepática en ratas

Abstract

Episodios de mal funcionamiento cerebral, o encefalopatía, acompañan frecuentemente padecimientos que cursan con insuficiencia hepática. El hígado enfermo promueve alteraciones metabólicas, como el aumento de amonio circulante, que compromete la actividad neuronal. En este proyecto implementamos un modelo de encefalopatía hepática experimental al practicar una derivación terminal de la vena porta a la vena cava (anastomosis porto-cava, APC) por técnicas microquirúrgicas. Las ratas control se sometieron a una cirugía simulada. Después de 13 semanas de tratamiento, se encontró como principal hallazgo la presencia de una degeneración vacuolar/ espongiforme en la capa molecular del cerebelo. Este daño cerebelar se caracterizó de forma histopatológica (por inmunohistoquímica), conductual (por prueba del Rotarod) y metabólica (espectroscopía por RMN). Los resultados mostraron 1) Alteraciones Citológicas: comprenden pérdida de células de Purkinje, alteraciones en astrocitos y glía de Bergmann, y activación microglial; 2) Edema Citotóxico: mostrado por incremento en aquaporina 4, incremento de acetil-aspartato, y disminución de taurina y osmolitos de colina; 3) Trastornos Metabólicos: evidenciados por hiperamonemia, elevación de glutamina, acetil-aspartato, y de creatina/fosfocreatina, así como por incremento en glutamina sintetasa; 4) Presencia del inflamasoma: visto por incremento de NLRP3 y por la activación de la microglía; 5) Deficiencias Motoras: las ratas APC mostraron un equilibrio muy disminuido. La integración de los resultados sugiere que la hiperamonemia causada por la APC promueve un daño cerebelar muy similar al reportado en enfermedades amiloidogénicas. En conclusión, hemos caracterizado un modelo neurodegenerativo novedoso que podría tener implicaciones relevantes en la fisiopatología cerebelar en situaciones de insuficiencia hepática.